Guide pratique : Syndrome de Rubinstein-Taybi

Il existe un deuxième gène, EP300 (MIM *602700), sur le chromosome 22, qui peut également être responsable du syndrome de Rubinstein-Taybi. Ici encore on parle de pathologie « dominante ». Il n’est impliqué que chez 3 à 8% des patients avec RTS.

Un syndrome proche lui est rattaché : la délétion 16p13.3 (MIM # 610543). En effet, lors de la délétion d’un bout du bras court d’un des deux chromosomes 16, on observe parmi les gènes délétés, CREBBP. Cette situation représente environ 10% des cas.

A : Chromosome normal
B : Délétion d’un bout d’un des deux chromosomes

Nous possédons tous 46 chromosomes. Lors de la conception d’un embryon, et donc d’un enfant, la maman donne un lot de 23 chromosomes, et le papa donne aussi un lot de 23 chromosomes. Nous possédons donc un double de chacun de nos chromosomes, et donc un double de chacun de nos gènes. Puisque nous possédons tous deux lots de 23 chromosomes, il y a quatre combinaisons possibles de patrimoine génétique pour l’enfant, schématisées ci-dessous. Chaque rond représente un lot de chromosomes.

Dans le cadre d’une maladie génétique dominante, le parent porteur de la mutation a un risque sur deux de transmettre la mutation (le lot de chromosomes rouge). L’enfant a donc un risque sur deux d’être porteur de la mutation, et de la maladie. Par contre, il n’est pas possible de prédire la sévérité ni le degré d’atteinte de la maladie qui est souvent différente entre deux personnes ayant la même mutation génétique.

Dans presque tous les cas, les enfants atteints du syndrome de Rubinstein-Taybi ont des parents qui ne sont pas porteurs de la mutation dans le gène CREBBP ou le gène EP300. On dit alors que la mutation est “de novo”. Cela signifie que la mutation est apparue de manière accidentelle au moment de la conception du bébé.

La protéine CREBBP joue un rôle important dans l’acétylation des histones (des protéines qui entourent l’ADN) et donc dans la régulation de l’activité de nos gènes. Elle est active dans tous les tissus de notre corps, et est, entre autre, indispensable à la division cellulaire lors du développement de l’embryon. La protéine EP300 est également un régulateur de la transcription par modulation de la chromatine (donc elle module l’ADN). Ces deux protéines travaillent ensemble de manière combinée en contrôlant l’acétylation des histones et l’expression des gènes au cours du développement.
 

Le nombre de personnes atteintes par ce syndrome est difficile à estimer, mais il toucherait environ 1 naissance sur 125 000 (référence : Orphanet).

L’addition de ces trois phénomènes (mutation du gène CREBBP, du gène EP300 ou délétion du chromosome 16) n’explique pas 100% des patients. Il reste en effet environ 30% des patients pour lesquels aucune explication génétique n’est trouvée. Le diagnostic est alors exclusivement posé par les symptômes cliniques évocateurs du RTS. Dans ce cas, il n’est pas possible de proposer un diagnostic prénatal ou préimplantatoire pour une future grossesse.

• des troubles de l’attention (très fréquents) ;
• un retard de croissance en taille et en poids avec petit périmètre crânien dès la petite enfance (très fréquent) ;
• des troubles de la vue (80%, détails ci-dessous) ;
• des troubles alimentaires (75%) ;
• des malformations génito-urinaires (52%) ;
• un risque d’obésité débutant avant la puberté chez les garçons, et à l’adolescence chez les filles (40-50%) ;
• des malformations cardiaques (33%) ;
• des crises d’épilepsie (28%) ;
• une surdité modérée (24%) ;
• des troubles du sommeil (moins fréquents) ;
• un risque tumoral plus important que la population générale (mais tout de même rare) ;
• un risque anesthésique légèrement plus important que la population générale.

Il s’y ajoute d’autres symptômes, et quelques particularités morphologiques (voir ci-dessous).

Au niveau des extrémités (très fréquents) :

• des mains et des pieds courts
• des pouces et des gros orteils larges

Manifestations dentaires (très fréquentes) :

• des caries fréquentes
• la présence d’une cuspide surnuméraire des incisives centrales supérieures définitives, sans impact sur le quotidien du patient

Photo issue du PNDS « Syndrome de Rubinstein-Taybi »

• malocclusion dentaire (fréquence non définie)

Manifestations ophtalmologiques (80%) :

• des conjonctivites (45%)
• un strabisme
• des troubles de la réfraction (myopie, hypermétropie, astigmatisme)
• un ptosis
• un colobome irien et/ou rétinien (rare, c’est une anomalie de développement du cristallin, de l’iris, de la choroïde ou de la rétine ; illustration : https://fr.wikipedia.org/wiki/Colobome#/media/File:Coloboma.jpg)
• une cataracte (rare)
• une hypoplasie du nerf optique (rare)

Manifestations uro-génitales (52%) :

• une cryptorchidie chez le garçon (des testicules qui ne sont pas complètement descendus dans les bourses, presque 100%)
• hydronéphrose (une dilatation des reins causée par une obstruction des uretères, qui conduisent l’urine des reins à la vessie)
• duplication de l’arbre urinaire
• reflux vésico-urétéral

Manifestations endocrinologiques (fréquence non définie) :

• une petite taille qui apparaît tôt après la naissance malgré des mensurations de naissance dans la moyenne : la taille moyenne des femmes adultes est de 151 cm, et celle des hommes de 163 cm (soit -2 Déviations Standard par rapport à la moyenne pour les hommes comme pour les femmes)
• des hypoglycémies néonatales, voire parfois des hyperglycémies
• un risque d’obésité plus élevé que dans la population générale, débutant dans l’enfance chez les garçons et à l’adolescence chez les filles (40-50%)
• la puberté débute à un âge normal

Manifestations digestives (fréquence non définie) :

• un reflux gastroœsophagien (RGO, fréquent)
• une constipation

Manifestations cardiaques congénitales (33%) :

• communication interventriculaire, communication interauriculaire, persistance du canal artériel, sténose de l’aorte, coarctation de l’aorte, sténose pulmonaire ou bicuspidie aortique

Manifestations de la sphère ORL (fréquence non définie) :

• une surdité de transmission modérée, rarement de perception, favorisée par des otites moyennes aiguës fréquentes (24%)
• un palais creux (rare)
• des apnées du sommeil (rare)

Manifestations neurologiques (fréquence non définie) :

• épilepsie (convulsions pour 28% des patients, et EEG anormal dans 60% des cas) habituellement pharmacosensible et assez facile à traiter.
• agénésie du corps calleux (rare, illustration : https://fr.wikipedia.org/wiki/Corps_calleux#/media/File:Corpus_callosum.gif )
• rétrécissement du cône terminal de la moelle (rare)

Manifestations squelettiques (rare) :

• une scoliose
• une instabilité fémoro-patellaire (3%)
• une luxation congénitale de hanche (1%)

Manifestations cutanées (fréquence non définie) :

• angiomes capillaires
• hypertrichose
• cicatrices chéloïdes
• pilomatricomes

Il est bien entendu qu’aucun patient ne présente tous ces symptômes, et qu’on ne retrouve chez chacun qu’un nombre variable de ceux-ci.

• des antiépileptiques, contre les crises d’épilepsie ;
• du méthylphénidate contre les troubles du comportement et de l’attention ;
• de la mélatonine pour favoriser l’endormissement ;
• des hormones de croissance (s’il y a un déficit de ces hormones), pour atteindre une taille adulte plus proche de la moyenne de la population générale ;
• des prothèses auditives, contre la perte d’audition ;
• des lunettes de vue, contre les troubles oculaires ;
• des séances d’orthophonie afin d’améliorer la communication ;
• des anti-acides contre le reflux gastro-oesophagien, voire parfois une opération chirurgicale (fundoplicature de Nissen) ;
• des conseils diététiques pour lutter contre l’obésité.

La chirurgie corrige le plus souvent les malformations. Citons par exemple :

• la chirurgie cardiaque ;
• la cure chirurgicale de cryptorchidie ;
• l’orthodontie en cas de malocclusion dentaire ;
• la chirurgie orthopédique, par exemple en cas de scoliose très sévère, ou de dysplasie des hanches sévère.

ATTENTION : la nature des appareillages auditifs rend souvent leur prise en charge par les CPAM et MDPH difficile. En cas de mauvais remboursement des dépenses vous pouvez demander de l’aide auprès d’une assistante sociale pour remplir votre dossier MDPH. Le Réseau Maladies Rares est à votre disposition pour vous conseiller en cas de difficultés pour les prises en charge et les remboursements des appareillages.

Bilan à la découverte du diagnostic

NB : Un Protocole National de Diagnostic et de Soins est disponible pour le Syndrome de Rubinstein-Taybi (https://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2017-09/pnds_syndrome_de_rubinstein-taybi.pdf)

● Examen clinique attentif avec recherche de signes en faveur d’un Reflux Gastro-Œsophagien ou d’une hypertension artérielle, palpation testiculaire, examen des hanches et du rachis

● Consultation en cardiopédiatrie

○ Échocardiographie si conseillée par le cardiopédiatre

○ ECG si conseillé par le cardiopédiatre

● Consultation en neuropédiatrie

○ EEG si conseillé par le neuropédiatre

● Consultation en orthopédie

● Consultation en endocrino-pédiatrie ou endocrinologue adulte

○ Bilan glucidique (glycémie et HbA1c)

● Consultation en ORL

○ Audiogramme

● Consultation en ophtalmologie (lampe à fente + fond d’oeil)

● Consultation chez un chirurgien-dentiste

● Consultation chez un diététicien

● Échographie rénale

● Évaluation de la fonction rénale (ionogramme, urée, créatinine, ionogramme urinaire)

Ne pas oublier :

• 100% ALD hors liste

• dossier MDPH

• orientation CAMSP si nécessaire et si enfant âgé de moins de 6 ans

• PAI et/ou PPS si en âge scolaire

• soutien scolaire si nécessaire

• discuter de l'intérêt d’une AVS

• en fonction de l’âge, discuter l'intérêt d’une notification IME avec l’équipe d’enseignants référents et les parents

Dans l’enfance

● Surveillance clinique :

○ du développement psychomoteur (prévoir un bilan de développement et un bilan psychométrique) et des acquisitions scolaires

○ annuelle de la croissance

○ annuelle de l’apparition d’une HTA par mesure de la tension artérielle

○ d’une puberté précoce (rare)

● Bilan paraclinique :

○ bilan ophtalmologique annuel

○ bilan endocrinien de la croissance si la taille est inférieure à -2 DS

○ si infections ORL à répétition : dosage pondéral des immunoglobulines et NFS

○ bilan auditif annuel

○ bilan dentaire annuel

○ orthodontie si besoin dès les premières dents définitives

○ évaluation diététique des apports caloriques si surpoids

○ évaluation annuelle de la fonction rénale (ionogramme, urée, créatinine, ionogramme urinaire) si atteinte rénale

○ orthophonie si nécessaire

○ psychomotricité si nécessaire

À l’adolescence

● Surveillance clinique :

○ du développement et des acquisitions scolaires

○ annuelle de l’apparition d’une scoliose

○ si scoliose : surveillance semestrielle et consultation en chirurgie orthopédique

○ annuelle de la croissance

○ annuelle de l’apparition d’une HTA par mesure de la tension artérielle

○ consultation en gynécologie pour les femmes après la puberté et discussion de la mise en place d’une contraception

● Bilan Paraclinique :

○ bilan ophtalmologique annuel

○ bilan endocrinien de la croissance si la taille est inférieure à -2 DS

○ bilan auditif annuel

○ bilan dentaire annuel

○ orthodontie si besoin

○ évaluation diététique des apports caloriques dès le début de la puberté

○ évaluation annuelle de la fonction rénale (ionogramme, urée, créatinine, ionogramme urinaire) si atteinte rénale

○ orthophonie si nécessaire

○ kinésithérapie si nécessaire

○ ergothérapie si nécessaire

● Préparer l’orientation et l’aide à l’insertion dans le monde professionnel si cela est possible

● Discuter l’intérêt d’une protection juridique de type curatelle ou tutelle avant la majorité voir fiche mesures de protection

● https://www.service-public.fr/particuliers/vosdroits/N155

À l’âge adulte

● Surveillance clinique :

○ annuelle de l’apparition d’une HTA par mesure de la tension artérielle

○ annuelle du poids et de la taille

○ suivi gynécologique des femmes identique à celui de la population générale

● Bilan Paraclinique :

○ âge osseux si poursuite de la croissance staturale à l’âge adulte

○ bilan ophtalmologique annuel

○ bilan auditif annuel

○ bilan dentaire annuel

○ évaluation diététique des apports caloriques si surpoids

○ évaluation annuelle de la fonction rénale (ionogramme, urée, créatinine, ionogramme urinaire) si atteinte rénale

○ orthophonie si nécessaire

○ kinésithérapie si nécessaire

○ ergothérapie si nécessaire

PNDS : Syndrome de Rubinstein-Taybi
Lien : https://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_2794382/fr/syndrome-de-rubinstein-taybi

GeneReviews : Rubinstein-Taybi Syndrome
Lien : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1526/

Rubinstein JH, Taybi H. Broad thumbs and toes and facial abnormalities : a possible mental retardation syndrome. Am J Dis Child 1963, 105 : 588-608.

Tajir M, Fergelot P, Lancelot G, Elalaoui SC, Arveiler B, Lacombe D, Sefiani A. Germline mosaicism in Rubinstein-Taybi syndrome. Gene. 2013;518:476–8.

Wiley S, Swayne S, Rubinstein JH, Lanphear NE, Stevens CA. Rubinstein-Taybi syndrome medical guidelines. Am J Med Genet A. 2003 Jun 1;119A(2):101-10.

Donatella Milani, Francesca Maria Paola Manzoni, Lidia Pezzani, Paola Ajmone, Cristina Gervasini, Francesca Menni, Susanna Esposito. Rubinstein-Taybi syndrome: clinical features, genetic basis, diagnosis, and management. Ital J Pediatr. 2015; 41: 4.

Beets L, Rodrıguez-Fonseca C, Hennekam RC. 2014. Growth charts for individuals with Rubinstein–Taybi Syndrome. Am J Med Genet Part A 164A:2300–2309