Guide pratique : Syndrome KBG

Lors de la conception d’un embryon, et donc d’un enfant, la maman donne un lot de 23 chromosomes, et le papa donne aussi un lot de 23 chromosomes. Puisque nous possédons tous deux lots de 23 chromosomes, il y a quatre combinaisons possibles de patrimoine génétique pour l’enfant, schématisées ci-dessus. Chaque rond représente un lot de chromosomes.

Dans le cadre d’une maladie dominante, le parent porteur de la mutation a donc un risque sur deux de transmettre la mutation (le lot de chromosomes rouge). L’enfant a donc un risque sur deux d’être porteur de la mutation, et donc de la maladie.

La protéine ANKRD11 est un régulateur de la transcription par modulation de la chromatine (donc régule l’ADN). Elle contrôle l’acétylation des histones et l’expression des gènes au cours du développement, notamment des neurones.

Le nombre de personnes touchées par ce syndrome est probablement sous-évalué et donc difficile à estimer. Cependant, le gène ANKRD11 semble être un des gènes les plus fréquemment mis en cause dans les déficiences intellectuelles et difficultés d’apprentissage de l’enfant.

Un syndrome proche lui est rattaché : la délétion 16q24.3. En effet, lors de la délétion d’un bout du bras long d’un des deux chromosomes 16, on observe parmi les gènes délétés, ANKRD11.

Il s’y ajoute d’autres symptômes, et quelques particularités morphologiques (voir ci-dessous).

critères diagnostiques

Adapté de la publication de Low and al., 2016

Il est bien entendu qu’aucun patient ne présente tous ces symptômes, et qu’on ne retrouve chez chacun qu’un nombre variable de ceux-ci.

Manifestations dentaires :

• de grandes incisives centrales supérieures de la denture définitive (67 - 85%), parfois de la denture déciduale, avec parfois fusion des incisives supérieurs centrales et latérales

Manifestations de la sphère ORL :

• une insuffisance vélaire (60%), un palais creux, parfois une fente du palais (10%)
• des otites moyennes aiguës récidivantes fréquentes, pouvant conduire à une perte d’audition voire à la surdité (27% de surdité, à un âge moyen de 4 ans lorsqu’elle est présente, et 65% d’appareillages auditifs)
• des troubles du langage (20%)

Manifestations ophtalmologiques :

• un strabisme
• une myopie (rare)
• une cataracte (rare)

Au niveau des extrémités :

• des doigts courts, en particulier le 5ème doigt (brachydactylie, 60%)
• une déviation du 5e doigt de la main (clinodactylie, 30%)
• des ongles dystrophiques (19%, également retrouvés sur les ongles des pieds)

Manifestations squelettiques :

• des anomalies costovertébrales (50%) telles que des côtes cervicales, des vertèbres de formes anormales voire fusionnées, parfois un spina bifida
• une fontanelle large, qui se ferme tard (22%)

• une dysplasie des hanches (16%) voire ostéochondrite primitive de hanche
• une ostéopénie précoce (15%) voire ostéoporose précoce
• une scoliose
• un retard de développement osseux

Manifestations endocrinologiques :

• une petite taille postnatale (40%) malgré des mensurations de naissance dans la moyenne
• une avance de l’âge de la puberté (15%)

Manifestations uro-génitales :

• une cryptorchidie chez le garçon (des testicules qui ne sont pas complètement descendus dans les bourses, 40%)
• une ectopie rénale (rare)

Manifestations digestives :

• des difficultés alimentaires du nouveauné (20%)
• un reflux gastroœsophagien (RGO)
• une constipation
• une malrotation des viscères (rare)

Manifestations cardiaques :

• des malformations cardiaques congénitales : communication interventriculaire, sténose de l’artère pulmonaire ou valvulopathies (15%)

Dans le cadre de la délétion 16q24.3, on note, en plus des symptômes cités ci-dessus, et en fonction du nombre de gènes perdus à cause de la délétion :

• des malformations cardiaques congénitales plus fréquentes (33%, liées à la perte des gènes ZFPM1 et ZNF778)
• un astigmatisme (30%, lié à la perte du gène ZFPM1)
• des malformations du système nerveux central (28%, liées à la perte du gène CDH15)
• une thrombocytopénie (un manque de plaquettes, 25%, liée à la perte du gène ZFPM1)
• des troubles du spectre autistique
• des malformations rénales plus fréquentes

• des antiépileptiques, contre les crises d’épilepsie ;
• de la mélatonine pour favoriser l’endormissement ;
• du methylphenidate contre les troubles du comportement et de l’attention ;
• des prothèses auditives, contre la perte d’audition ;
• des lunettes de vue, contre les troubles oculaires.

La chirurgie corrige le plus souvent les malformations. Citons par exemple :

• la chirurgie cardiaque, pour refermer une éventuelle communication interventriculaire;
• la chirurgie plastique infantile, pour refermer une fente labiopalatine ;
• la cure chirurgicale de cryptorchidie ;
• la chirurgie orthopédique, par exemple en cas de scoliose très sévère, ou de dysplasie des hanches sévère.

Des études sont actuellement en cours, afin d’évaluer l'intérêt des hormones de croissance dans le cadre du retard statural.

ATTENTION : la nature des appareillages auditifs rend souvent leur prise en charge par les MDPH difficile. En cas de non remboursement complet des dépenses vous devez impérativement demander de l’aide auprès d’une assistante sociale pour remplir votre dossier MDPH. Le Réseau Maladies Rares est à votre disposition pour vous conseiller en cas de difficultés pour les prises en charge et les remboursements des appareillages.

À la découverte du diagnostic

• examen clinique attentif avec recherche d’une fente labiopalatine, palpation testiculaire et examen des hanches
• consultation de cardiologie avec échographie cardiaque et ECG
• consultation de neuropédiatrie avec EEG
• échographie abdominorénale
• bilan auditif ORL
• bilan ophtalmologique
• bilan orthophonique
• bilan ergothérapique si nécessaire
• bilan kinésithérapique si nécessaire

Ne pas oublier :

• 100% ALD hors liste
• dossier MDPH
• orientation CAMSP si nécessaire
• PAI et/ou PPS
• discuter de l'intérêt d’une AVS
• soutien scolaire si nécessaire, en particulier français et mathématique

Dans l’enfance

• surveillance attentive du développement psychomoteur (prévoir un bilan psychomoteur du développement) et des acquisitions scolaires
• surveillance semestrielle de la croissance et bilan endocrinien de la croissance
• surveillance d’une puberté précoce
• bilan ophtalmologique annuel
• bilan auditif annuel
• séances d’orthophonie si nécessaire
• kinésithérapie si nécessaire
• ergothérapie si nécessaire
• bilan dentaire annuel
• orthodontie si besoin dès les premières dents définitives
• bilan phosphocalcique sanguin et urinaire : PTH, 25OHD, calcium, phosphate, PAL et rapport calciurie / créatininurie sur une miction à l’âge de 5 - 6 ans, à répéter à l’âge de 10 ans
• ostéodensitométrie à l’âge de 5-6 ans, à répéter à l’âge de 10 ans
• évaluation diététique des apports calciques à l’âge de 5-6 ans, à répéter à l’âge de 10 ans
• si infections ORL à répétition : dosage pondéral des immunoglobulines et NFS

À l’adolescence

• surveillance semestrielle clinique de l’apparition d’une scoliose
• surveillance semestrielle de la croissance et bilan endocrinien
• évaluation du développement et des acquisitions scolaires
• séances d’orthophonie si nécessaire
• kinésithérapie si nécessaire
• ergothérapie si nécessaire
• bilan ophtalmologique annuel
• bilan auditif annuel
• bilan dentaire annuel
• bilan phosphocalcique sanguin et urinaire : PTH, 25OHD, calcium, phosphate, PAL et rapport calciurie / créatininurie sur une miction à l’âge de 16 - 17 ans
• ostéodensitométrie à l’âge de 16 - 17 ans
• évaluation diététique des apports calciques à l’âge de 16 - 17 ans

À l’âge adulte

• ostéodensitométrie tous les cinq ans
• bilan phosphocalcique sanguin et urinaire : PTH, 25OHD, calcium, phosphate, PAL et rapport calciurie / créatininurie sur une miction tous les deux ans
• évaluation diététique des apports calciques
• bilan ophtalmologique annuel
• bilan auditif annuel
• bilan dentaire annuel
• séances d’orthophonie si nécessaire
• kinésithérapie si nécessaire
• ergothérapie si nécessaire

Il faut ajouter, en cas de Del16q24.3, une IRM cérébrale au moment du diagnostic et des numérations plaquettaires annuelles.

Herrmann J, Pallister PD, Tiddy W, Opitz JM. The KBG syndrome-a syndrome of short stature, characteristic facies, mental retardation, macrodontia and skeletal anomalies. Birth Defects Orig Artic Ser. 1975;11: 7–18.

Tollaro I, v Bassarelli, Calzolari C, Franchini F, Giovannucci Uzielli ML, Vieri PL. [Dento-maxillo-facial anomalies in the KBG syndrome]. Minerva Stomatol. 1984;33: 437–446.

Fryns JP, Haspeslagh M. Mental retardation, short stature, minor skeletal anomalies, craniofacial dysmorphism and macrodontia in two sisters and their mother. Another variant example of the KBG syndrome? Clin Genet. 1984;26: 69–72.

Soekarman D, Volcke P, Fryns JP. The KBG syndrome: follow-up data on three affected brothers. Clin Genet. 1994;46: 283–286.

Rivera-Vega MR, Leyva Juárez N, Cuevas-Covarrubias SA, Kofman-Alfaro SH. Congenital heart defect and conductive hypoacusia in a patient with the KBG syndrome. Clin Genet. 1996;50: 278–279.

Devriendt K, Holvoet M, Fryns JP. Further delineation of the KBG syndrome. Genet Couns. 1998;9: 191–194.

Mathieu M, Helou M, Morin G, Dolhem P, Devauchelle B, Piussan C. The KBG syndrome: an additional sporadic case. Genet Couns. 2000;11: 33–35.

Smithson SF, Thompson EM, McKinnon AG, Smith IS, Winter RM. The KBG syndrome. Clin Dysmorphol. 2000;9: 87–91.

Iwasaki K. [KBG syndrome]. Ryoikibetsu Shokogun Shirizu. 2001; 34–35.

Dowling PA, Fleming P, Gorlin RJ, King M, Nevin NC, McEntagart M. The KBG syndrome, characteristic dental findings: a case report. Int J Paediatr Dent. 2001;11: 131–134.

Tekin M, Kavaz A, Berberoğlu M, Fitoz S, Ekim M, Ocal G, et al. The KBG syndrome: confirmation of autosomal dominant inheritance and further delineation of the phenotype. Am J Med Genet A. 2004;130A: 284–287.

Brancati F, D’Avanzo MG, Digilio MC, Sarkozy A, Biondi M, De Brasi D, et al. KBG syndrome in a cohort of Italian patients. Am J Med Genet A. 2004;131: 144–149.

Maegawa GHB, Leite JCL, Félix TM, da Silveira HLD, da Silveira HE. Clinical variability in KBG syndrome: report of three unrelated families. Am J Med Genet A. 2004;131: 150–154.

Davanzo AMG, Rosalia G, Biondi M, De Brasi D, Colucci AR, Panetta A, et al. Eight isolated cases of KBG syndrome: a new hypothesis of study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2005;9: 49–52.

Brancati F, Sarkozy A, Dallapiccola B. KBG syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2006;1: 50.

Skjei KL, Martin MM, Slavotinek AM. KBG syndrome: report of twins, neurological characteristics, and delineation of diagnostic criteria. Am J Med Genet A. 2007;143A: 292–300.

Morghen I, Ferri E. The KBG syndrome: Case report. Cases J. 2008;1: 186.

Nicolini F, Beghi C, Gherli T. Aortic valve regurgitation in a patient affected by KBG syndrome. J Heart Valve Dis. 2009;18: 122–124.

Kumar H, Prabhu N, Cameron A. KBG syndrome: review of the literature and findings of 5 affected patients. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2009;108: e72–9.

Hah M, Lotspeich LJ, Phillips JM, Torres AD, Cleveland SC, Hallmayer JF. Twins with KBG syndrome and autism. J Autism Dev Disord. 2009;39: 1744–1746.

Willemsen MH, Fernandez BA, Bacino CA, Gerkes E, de Brouwer APM, Pfundt R, et al. Identification of ANKRD11 and ZNF778 as candidate genes for autism and variable cognitive impairment in the novel 16q24.3 microdeletion syndrome. Eur J Hum Genet. 2010;18: 429–435.

Oegema R, Schot R, de Wit MCY, Lequin MH, Oostenbrink R, de Coo IFM, et al. KBG syndrome associated with periventricular nodular heterotopia. Clin Dysmorphol. 2010;19: 164–165.

Almandey AH, Anthonappa RP, King NM, Fung C-W. KBG syndrome: clinical features and specific dental findings. Pediatr Dent. 2010;32: 439–444.

Youngs E, Hellings J and Butler M. ANKRD11 gene deletion in a 17 year-old-man. Clin Dysmorphol. 2011;20:170-171.

Sirmaci A, Spiliopoulos M, Brancati F, Powell E, Duman D, Abrams A, et al. Mutations in ANKRD11 cause KBG syndrome, characterized by intellectual disability, skeletal malformations, and macrodontia. Am J Hum Genet. 2011;89: 289–294.

Sacharow S, Li D, Fan YS, Tekin M. Familial 16q24.3 microdeletion involving ANKRD11 causes a KBG-like syndrome. Am J Med Genet A. 2012;158A: 547–552.

Lo-Castro A, Brancati F, Digilio MC, Garaci FG, Bollero P, Alfieri P, et al. Neurobehavioral phenotype observed in KBG syndrome caused by ANKRD11 mutations. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2013;162B: 17–23.

Khalifa M, Stein J, Grau L, Nelson V, Meck J, Aradhya S, et al. Partial deletion of ANKRD11 results in the KBG phenotype distinct from the 16q24.3 microdeletion syndrome. Am J Med Genet A. 2013;161A: 835–840.

Xu M, Zhou H, Yong J, Cong P, Li C, Yu Y, et al. A Chinese patient with KBG syndrome and a 9q31.2-33.1 microdeletion. Eur J Med Genet. 2013;56: 245–250.

Miyatake S, Murakami A, Okamoto N, Sakamoto M, Miyake N, Saitsu H, et al. A de novo deletion at 16q24.3 involving ANKRD11 in a Japanese patient with KBG syndrome. Am J Med Genet A. 2013;161A: 1073–1077.

Spengler S, Oehl-Jaschkowitz B, Begemann M, Hennes P, Zerres K, Eggermann T. Haploinsufficiency of ANKRD11 (16q24.3) Is Not Obligatorily Associated with Cognitive Impairment but Shows a Clinical Overlap with Silver-Russell Syndrome. Mol Syndromol. 2013;4: 246–249.

Tunovic S, Barkovich J, Sherr EH, Slavotinek AM. De novo ANKRD11 and KDM1A gene mutations in a male with features of KBG syndrome and Kabuki syndrome. Am J Med Genet A. 2014;164A: 1744–1749.

Lim J-H, Seo E-J, Kim Y-M, Cho H-J, Lee J-O, Cheon CK, et al. A de novo microdeletion of ANKRD11 gene in a Korean patient with KBG syndrome. Ann Lab Med. 2014;34: 390–394.

Ansari M, Poke G, Ferry Q, Williamson K, Aldridge R, Meynert AM, et al. Genetic heterogeneity in Cornelia de Lange syndrome (CdLS) and CdLS-like phenotypes with observed and predicted levels of mosaicism. J Med Genet. 2014;51: 659–668.

Gallagher D, Voronova A, Zander MA, Cancino GI, Bramall A, Krause MP, et al. Ankrd11 is a chromatin regulator involved in autism that is essential for neural development. Dev Cell. 2015;32: 31–42.

Walz K, Cohen D, Neilsen PM, Foster J 2nd, Brancati F, Demir K, et al. Characterization of ANKRD11 mutations in humans and mice related to KBG syndrome. Hum Genet. 2015;134: 181–190.

Kim HJ, Cho E, Park JB, Im WY, Kim HJ. A Korean family with KBG syndrome identified by ANKRD11 mutation, and phenotypic comparison of ANKRD11 mutation and 16q24.3 microdeletion. Eur J Med Genet. 2015;58: 86–94.

Crippa M, Rusconi D, Castronovo C, Bestetti I, Russo S, Cereda A, et al. Familial intragenic duplication of ANKRD11 underlying three patients of KBG syndrome. Mol Cytogenet. 2015;8: 20.

Reynaert N, Ockeloen CW, Sävendahl L, Beckers D, Devriendt K, Kleefstra T, et al. Short Stature in KBG Syndrome: First Responses to Growth Hormone Treatment. Horm Res Paediatr. 2015;83: 361–364.

Hafiz A, Mufeed A, Ismael M, Alam M. An unusual case of KBG syndrome with unique oral findings. BMJ Case Rep. 2015;2015. doi:10.1136/bcr-2015-210352

Ockeloen CW, Willemsen MH, de Munnik S, van Bon BWM, de Leeuw N, Verrips A, et al. Further delineation of the KBG syndrome phenotype caused by ANKRD11 aberrations. Eur J Hum Genet. 2015;23: 1176–1185.

Samanta D, Willis E. Electroencephalographic findings in KBG syndrome: a child with novel mutation in ANKRD11 gene. Acta Neurol Belg. 2015;115: 779–782.

Parenti I, Gervasini C, Pozojevic J, Graul-Neumann L, Azzollini J, Braunholz D, et al. Broadening of cohesinopathies: exome sequencing identifies mutations in ANKRD11 in two patients with Cornelia de Lange-overlapping phenotype. Clin Genet. 2016;89: 74–81.

Low K, Ashraf T, Canham N, Clayton-Smith J, Deshpande C, Donaldson A, et al. Clinical and genetic aspects of KBG syndrome. Am J Med Genet A. 2016;170: 2835–2846.

Goldenberg A, Riccardi F, Tessier A, Pfundt R, Busa T, Cacciagli P, et al. Clinical and molecular findings in 39 patients with KBG syndrome caused by deletion or mutation of ANKRD11. Am J Med Genet A. 2016;170: 2847–2859.

Kleyner R, Malcolmson J, Tegay D, Ward K, Maughan A, Maughan G, et al. KBG syndrome involving a single-nucleotide duplication in ANKRD11. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2016;2: a001131.

Murray N, Burgess B, Hay R, Colley A, Rajagopalan S, McGaughran J, et al. KBG syndrome: An Australian experience. Am J Med Genet A. 2017; doi:10.1002/ajmg.a.38121

Novara F, Rinaldi B, Sisodiya SM, Coppola A, Giglio S, Stanzial F, et al. Haploinsufficiency for ANKRD11-flanking genes makes the difference between KBG and 16q24.3 microdeletion syndromes: 12 new cases. Eur J Hum Genet. 2017;25: 694–701.

Srivastava P, Gambhir PS, Phadke SR. KBG syndrome: 16q24.3 microdeletion in an Indian patient. Clin Dysmorphol. 2017;26: 161–166.

Kaname T, Yanagi K. A commentary on ANKRD11 variants cause variable clinical features associated with KBG syndrome and Coffin-Siris-like syndrome. J Hum Genet. 2017;62: 739–740.

Miyatake S, Okamoto N, Stark Z, Nabetani M, Tsurusaki Y, Nakashima M, et al. ANKRD11 variants cause variable clinical features associated with KBG syndrome and Coffin-Siris-like syndrome. J Hum Genet. 2017;62: 741–746.

Low KJ, Hills A, Williams M, Duff-Farrier C, McKee S, Smithson SF. A splice-site variant in ANKRD11 associated with classical KBG syndrome. Am J Med Genet A. 2017;173: 2844–2846.

Bianchi P. and al. Audiological findings in a de novo mutation of ANKRD11 gene in KBG syndrome: Report of a case and review of the literature. International journal of pediatric otorhinolaryngology. 2017;103:109-112

Swols DM, Foster J 2nd, Tekin M. KBG Syndrome. Orphanet journal of rare disease. 2017; 12:183

Dongen, Linde C. M. van, Ellen Wingbermühle, Wouter Oomens, Anja G. Bos-Roubos, Charlotte W. Ockeloen, Tjitske Kleefstra, and Jos I. M. Egger. 2017. “Intellectual Profiles in KBG-Syndrome: A Wechsler Based Case-Control Study.” Frontiers in Behavioral Neuroscience 11 (December):248.

association de patients américaine http://www.kbgfoundation.com/what-is-kbg-.html

Auteurs :

Valentin Ruault

Professeur David Geneviève