Guide pratique : Syndrome de Waardenburg

• des anomalies de la pigmentation de la peau, des cheveux ou de l’iris,
• une surdité,
• des particularités morphologiques faciales.

Il en existe quatre sous-types secondaires à des mutations distinctes (cf Diagnostic génétique et moléculaire).

Ces pathologies, résultant d’anomalies de la migration des cellules de la crête neurale lors du développement embryonnaire, sont regroupées sous le terme de neurocristopathies.

L’expressivité des signes est très variable, mais un sujet atteint du syndrome de Waardenburg exprime presque toujours au moins un symptôme (pénétrance quasi complète).

Le syndrome de Waardenburg est considéré comme une maladie rare, car la prévalence à la naissance est estimée entre 1 sur 100 000 et 1 sur 250 000.

Le diagnostic génétique est important à poser car le dépistage et la prise en charge de la surdité sont primordiaux dès les premiers mois de vie afin de permettre un développement optimal du langage oral et ainsi prévenir les complications.

Le syndrome de Waardenburg n’est habituellement pas associé à une déficience intellectuelle, des troubles neurologiques ou du comportement, sauf dans le cadre d’une anomalie du gène SOX10 (cf Diagnostic génétique et moléculaire).

De plus, en fonction du gène impliqué, certains symptômes cliniques spécifiques pourront être recherchés. Le diagnostic moléculaire peut être obtenu par la recherche d’une anomalie dans l’un des gènes actuellement connus comme responsables de ces syndromes.

• Le syndrome de Waardenburg de type I (WS1, OMIM #193500) est caractérisé par une anomalie dans le gène PAX3 (OMIM *606597), à l’état hétérozygote. C’est-à-dire que, pour un sujet atteint, il suffit d’une mutation sur une de ses deux copies du gène PAX3 (soit celle héritée de son père, soit celle héritée de sa mère) pour être malade. Plus de 40 mutations dans PAX3 ont été décrites à ce jour. Toutefois, on ne retrouve pas de mutation dans ce gène chez environ 20% des patients atteints de WS1.

Pour les autres types, l’identification d’une mutation est plus rare.

• Le syndrome de Waardenburg de type III (WS3, OMIM #148820) ou syndrome de Klein-Waardenburg, est lui aussi causé par une anomalie du gène PAX3. Plusieurs mécanismes ont été identifiés. Il peut être lié à des mutations de PAX3 à l’état homozygote, c’est à dire présentant une mutation sur chacune des deux copies du gène. Une délétion (ou perte) de la totalité de ce gène, emportant parfois d’autres gènes situés à proximité, ou une mutation ponctuelle de PAX3, peut être responsable, à l’état hétérozygote. Ainsi, la présence d’une mutation de PAX3 à l’état hétérozygote est associée au syndrome de Waardenburg sans pour autant prédire la survenue du type I ou du type III.
• Le syndrome de Waardenburg de type II (WS2) présente une hétérogénéité génétique (plusieurs gènes peuvent être responsables). On distingue plusieurs sous-types. Une mutation à l’état hétérozygote dans le gène MITF (OMIM *156845) est identifiée dans 10 à 15% des cas et permet de définir le sous-type A (OMIM #193510). Une délétion à l’état homozygote du gène SNAI2 (OMIM *602150) permet de définir le sous-type D (OMIM #608890). Le sous-type E (OMIM #611584) est dû à une mutation à l’état hétérozygote du gène SOX10 (OMIM *602229). Aucun gène n’a encore été identifié dans les sous-types B et C. Récemment, les gènes KITLG (OMIM *184745) et EDNRB (OMIM *131244) ont été mis en cause dans WS2. Dans la majorité des cas, le gène en cause n’est cependant pas connu.
• Trois gènes différents sont responsables du syndrome de Waardenburg de type IV (WS4) ou syndrome de Shah-Waardenburg. Il s’agit de mutations à l’état homozygote dans les gènes EDNRB (sous-type A, OMIM #277580) et EDN3 (OMIM *131242) (sous-type B, OMIM #613265) et à l’état hétérozygote dans le gène SOX10 (sous-type C, OMIM #613266). 20 à 30% des patients WS4 ne sont pas porteurs de mutation dans ces trois gènes.

• Des anomalies spécifiques du gène SOX10 (large délétion ou mutation localisée au niveau des deux dernières régions codantes du gène) semblent conduire à une forme neurologique associant une maladie démyélinisante périphérique et centrale au syndrome de Waardenburg.

AD : autosomique dominant ; AR : autosomique récessif (cf Conseil génétique)

HTZ : hétérozygote (une seule copie du gène concernée) ; HMZ : homozygote (deux copies du gène concernées)

Une mutation correspond à une anomalie visualisée dans un gène, pouvant être responsable de perturbation dans le fonctionnement de ce gène et donc d’une maladie.

Symptômes communs :

- Une surdité de perception congénitale, uni ou bilatérale et de degré variable. 71% des patients atteints d’un syndrome de Waardenburg ont une surdité de perception bilatérale. On la retrouve plus fréquemment dans WS2 (92% des cas) que dans les autres sous-types (52% pour WS1, 57% pour WS3 et 83,5% pour WS4), et également plus fréquemment dans le cadre de mutations des gènes SNAI2 (100%), SOX10 (96,5%) et MITF (90%). Elle est classiquement non évolutive, sauf dans le cadre de WS2 (évolutive dans 70% des cas).

- Des anomalies pigmentaires oculaires (dans 40% des cas) : hétérochromie irienne (iris présentant deux couleurs différentes pour un même œil), totale ou en secteur, uni ou bilatérale, parfois symétrique ; deux iris de couleurs différentes (yeux vairon) ; deux iris bleu pâle ou bleu saphir ; aspect de « fond d'œil albinoïde » (visualisation très nette des vaisseaux de la choroïde).

- Des anomalies des phanères (cheveux et poils) : une mèche blanche frontale dans les cheveux pouvant aller d'une touffe épaisse à quelques rares cheveux blancs (45% des cas). Cette mèche blanche peut se situer n'importe où sur la tête et même parfois disparaître. Un blanchiment prématuré des cheveux (canitie) est considéré comme un équivalent de la mèche blanche (30% des cas). Une décoloration des poils est possible lorsqu’ils sont localisés au niveau de tâches cutanées hypopigmentées (cf Anomalies dermatologiques).

- Des anomalies dermatologiques (28% des cas) : zones cutanées non ou peu pigmentées uniformes ou parsemées d'îlots hyperpigmentés. L'étendue de ces zones dépigmentées est variable.

- Des troubles de la perméabilité des voies lacrymales, responsables de larmoiement.

- Un élargissement de la base du nez, dans 70% des cas.

- Une hypertrichose sourcilière, prédominant dans la partie interne des sourcils, voire un synophris (confluence des sourcils sur la ligne médiane) et s'accompagnant parfois d'une décoloration des sourcils dans leur partie la plus interne.
- Une anomalie des paupières au niveau de leur jonction interne (canthi internes), rendant non visible ou peu visible le « blanc » de l’œil, dans sa partie proche du nez (dystopie des canthi internes), présente dans 68% des cas.

Œil normal 

Dystopie des canthi internes

- Des anomalies plus rares, comme des anomalies de la vision (amblyopie, strabisme), une fente palatine ou labiale, un spina bifida (non fermeture du rachis autour de la moelle épinière) ou des symptômes vestibulaires (vertiges, troubles de l’équilibre) peuvent se rencontrer.

Symptômes spécifiques à WS3 :

- Des anomalies des membres : système musculaire peu développé (hypoplasique), contractures en flexion, fusion des os du carpe (os du poignet), syndactylies (fusion complète ou partielle de doigts ou orteils). Cependant, les syndactylies partielles des 2e et 3e orteils sont très fréquentes dans la population générale.

Symptômes spécifiques à WS4 :

- Anomalies abdominales : maladie de Hirschsprung (anomalie de fonctionnement de la partie terminale de l’intestin se traduisant par une constipation ou une occlusion intestinale, résultant de l’absence de développement congénital des cellules neuroganglionnaires permettant la régulation du péristaltisme intestinal).

Symptômes spécifiques aux mutations du gène SOX10 :

- Anomalies neurologiques : neuropathie périphérique, déficience intellectuelle de sévérité variable, ataxie cérébelleuse (instabilité debout immobile et pendant la marche), spasticité (augmentation anormale du tonus musculaire), hypotonie néonatale, épilepsie, nystagmus (mouvement d'oscillation involontaire et saccadée du globe oculaire). Une dysautonomie (productions de salive, de larmes et de sueur réduites, bradycardies et troubles du rythme cardiaque ou arythmies) peut également apparaître.

Pour WS2, le blanchiment prématuré des cheveux est un critère majeur de diagnostic. Les symptômes neurologiques, dont une déficience intellectuelle, peuvent être présents si le gène SOX10 est en cause.

Le syndrome de Waardenburg de type III (WS3), ou syndrome de Klein-Waardenburg, est plus rare que les types I et II. Les critères diagnostiques sont représentés par l'association d'anomalies des membres (décrites plus haut), de signes morphologiques mineurs (identiques à WS1), d’anomalies de la pigmentation et d’une surdité.

Le syndrome de Waardenburg de type IV (WS4), ou syndrome de Shah-Waardenburg, correspond à l’association des signes cliniques de WS1 et d’une maladie de Hirschsprung (cf Symptômes spécifiques à WS4). Lorsque la maladie est due à une anomalie de SOX10, les symptômes neurologiques sont susceptibles de se manifester.

Le mode de transmission des syndromes de Waardenburg, liés aux gènes SNAI2, EDN3, à certaines mutations d’EDNRB, ainsi que celui de certaines formes de WS3 liées au gène PAX3, est autosomique récessif. De la même façon, les patients atteints peuvent être des femmes comme des hommes. Cependant, dans la transmission récessive, une mutation sur chacune des deux copies du gène est nécessaire pour être malade. Les parents sont porteurs d’une seule mutation et non malades car ils possèdent une copie normale du gène. Ils sont donc porteurs hétérozygotes. Pour chaque future grossesse, le risque d’avoir un autre enfant malade est de 25% (soit ¼).

Transmission autosomique récessive               Transmission autosomique dominante

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« Orphanet: Syndrome de Waardenburg ».

http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=FR&data_id=663&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=waardenburg&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Maladie(s)/groupes%20de%20maladies=Syndrome-de-Waardenburg&title=Syndrome-de-Waardenburg&search=Disease_Search_Simple.

« Orphanet: Syndrome de Waardenburg Shah ».

http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=FR&data_id=959&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=waardenburg&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Maladie(s)/groupes%20de%20maladies=Syndrome-de-Waardenburg-Shah&title=Syndrome-de-Waardenburg-Shah&search=Disease_Search_Simple.

« Orphanet: Syndrome de Waardenburg Shah variante neurologique ». http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=FR&data_id=17538&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=waardenburg&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Maladie(s)/groupes%20de%20maladies=Syndrome-de-Waardenburg-Shah-variante-neurologique&title=Syndrome-de-Waardenburg-Shah-variante-neurologique&search=Disease_Search_Simple.

« Orphanet: Syndrome de Waardenburg type 1 ».

http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=FR&data_id=219&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=waardenburg&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Maladie(s)/groupes%20de%20maladies=Syndrome-de-Waardenburg-type-1&title=Syndrome-de-Waardenburg-type-1&search=Disease_Search_Simple.

« Orphanet: Syndrome de Waardenburg type 2 ».

http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=FR&data_id=220&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=waardenburg&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Maladie(s)/groupes%20de%20maladies=Syndrome-de-Waardenburg-type-2&title=Syndrome-de-Waardenburg-type-2&search=Disease_Search_Simple.

« Orphanet: Syndrome de Waardenburg type 3 ».

http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=FR&data_id=221&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=waardenburg&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Maladie(s)/groupes%20de%20maladies=Syndrome-de-Waardenburg-type-3&title=Syndrome-de-Waardenburg-type-3&search=Disease_Search_Simple.